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비정형 펩타이드의 구조적 재 비정형 펩타이드의 구조적 재구성을 통한 아밀로이드 베타 단백질 결합 강화 및 단백질 응집 억제 효과 향상 과정을 나타낸 모식도. 한국연구재단 제공 국내 연구진이 알츠하이머병 유발 독성 물질 형성을 방해하는 억제제 개발에 성공했다. 한국연구재단은 김준곤·최태수 고려대 교수 연구팀이 윌리엄 고다드 3세 미국 캘리포니아공대 교수 연구팀과의 국제 공동연구를 통해 아밀로이드 베타 단백질의 잘못 접힘 및 자가 응집 현상을 억제할 수 있는 펩타이드 응집 억제제를 설계하는 데 성공했다고 2일 밝혔다. 아밀로이드 베타는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 단백질이다. 잘못 접히면 서로 달라붙어 독성이 있는 섬유 형태의 덩어리를 만든다. 알츠하이머병의 주요 원인으로 알려지면서 최근에는 아밀로이드 베타 단백질을 직접 겨냥해 병을 근본적으로 치료하려는 약물 개발이 활발하게 진행되고 있다. 실제로 일부 치료제가 효과를 보이면서 아밀로이드 베타 응집체가 알츠하이머 치료의 핵심 표적이라는 점이 다시 주목받고 있다. 연구팀은 아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 체계적으로 분석해 잘못 접힌 구조로 자가조립 현상이 일어나지 않도록 하는 펩타이드 억제제를 설계했다. 응집 억제를 위해선 높은 농도의 펩타이드 응집 억제제가 아밀로이드 베타 단백질보다 더 많이 존재해야 한다. 안정적인 복합체 형성을 위한 구조 변화가 필요하다. 응집 억제가 제대로 된 힘을 발휘하려면 자물쇠의 홈과 열쇠의 돌기처럼 서로 모양이 잘 맞아야 하지만 아밀로이드 베타 단백질과 펩타이드 응집 억제제의 경우 비정형의 구조를 갖고 있어 서로 결합하는 힘이 약했다. 연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해 비정형 단백질 상태의 아밀로이드 베타 단백질과 안정적으로 복합체를 형성할 수 있도록 ‘반 평행 베타 평판(antiparallel β–sheet)’ 구조의 형성을 유도했다. 그 결과 기존 개발된 억제제보다 아밀로이드 베타 단백질의 병원성 섬유 응집체 형성이 감소하며 세포 독성이 크게 완화됐다. 시험관 실험에서 뇌혈관 장벽을 통과하는 능력과 혈장 내 안정성을 평가한 결과 치료와 예방에 활용하기에 비정형 펩타이드의 구조적 재구성을 통한 아밀로이드 베타 단백질 결합 강화 및 단백질 응집 억제 효과 향상 과정을 나타낸 모식도. 한국연구재단 제공 국내 연구진이 알츠하이머병 유발 독성 물질 형성을 방해하는 억제제 개발에 성공했다. 한국연구재단은 김준곤·최태수 고려대 교수 연구팀이 윌리엄 고다드 3세 미국 캘리포니아공대 교수 연구팀과의 국제 공동연구를 통해 아밀로이드 베타 단백질의 잘못 접힘 및 자가 응집 현상을 억제할 수 있는 펩타이드 응집 억제제를 설계하는 데 성공했다고 2일 밝혔다. 아밀로이드 베타는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 단백질이다. 잘못 접히면 서로 달라붙어 독성이 있는 섬유 형태의 덩어리를 만든다. 알츠하이머병의 주요 원인으로 알려지면서 최근에는 아밀로이드 베타 단백질을 직접 겨냥해 병을 근본적으로 치료하려는 약물 개발이 활발하게 진행되고 있다. 실제로 일부 치료제가 효과를 보이면서 아밀로이드 베타 응집체가 알츠하이머 치료의 핵심 표적이라는 점이 다시 주목받고 있다. 연구팀은 아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 체계적으로 분석해 잘못 접힌 구조로 자가조립 현상이 일어나지 않도록 하는 펩타이드 억제제를 설계했다. 응집 억제를 위해선 높은 농도의 펩타이드 응집 억제제가 아밀로이드 베타 단백질보다 더 많이 존재해야 한다. 안정적인 복합체 형성을 위한 구조 변화가 필요하다. 응집 억제가 제대로 된 힘을 발휘하려면 자물쇠의 홈과 열쇠의 돌기처럼 서로 모양이 잘 맞아야 하지만 아밀로이드 베타 단백질과 펩타이드 응집 억제제의 경우 비정형의 구조를 갖고 있어 서로 결합하는 힘이 약했다. 연구팀은 이러한 한계점을 극복하기 위해 비정형 단백질 상태의 아밀로이드 베타 단백질과 안정적으로 복합체를 형성할 수 있도록 ‘반 평행 베타 평판(antiparallel β–sheet)’ 구조의 형성을 유도했다. 그 결과 기존 개발된 억제제보다 아밀로이드 베타 단백질의 병원성 섬유 응집체 형성이 감소하며 세포 독성이 크게 완화됐다. 시험관 실험에서 뇌혈관 장벽을 통과하는 능력과 혈장 내 안정성을 평가한 결과 치료와 예방에 활용하기에 적합한 특성을 나타냈다. 김준곤 교수는 “아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 규명해 안정적인 복합체를 형성할 수 있는 펩타이드의 합리적인 설계 방법을 제시했다”며 “이번 기술은 알츠하이머병 치료 및 예방을 위한 치료제 개발 연구의 중요한 초석이 될 것”이라고 말했다. 연구 결과는 국제학술 비정형 펩타이드의 구조적 재